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16. Meggendorfer M， Roller A， Haferlach T， et al. SRSF2 mutations in 275

 

作者：蓝鲸晓虎本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载非典型慢性髓系白血病(aCML)，BCR-ABL1(－)，是一种罕见的血液恶性肿瘤，属于WHO骨髓肿瘤分类中的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)。

aCML最初被命名为“非典型”形式的慢性髓系白血病(CML)，几十年来aCML的诊断标准发生了显著变化然而，aCML的诊断缺乏特征性，对其分子基因图谱的日益了解有助于区分aCML与其他MDS/MPN和MPNs，以便早期启动治疗和改善预后。

aCML的临床和形态表型aCML患者表现出骨髓增生特征，包括白细胞增多和脾肿大，可伴有贫血和血小板减少WBC计数≥13×109/L外周血中存在至少10%的未成熟粒细胞（包括早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞），以重度粒细胞生成障碍为特征。

不存在单核细胞增多（外周血单核细胞<血液白细胞的10%，血液计数< 1×109/L）外周血中的嗜碱性粒细胞< 2%骨髓和外周血中原始细胞（包括幼单核细胞）< 20%形态学上，aCML外周血表现为严重粒细胞异型增生。

特征性表现包括中性粒细胞的染色质过度聚集以及核分裂象异常，如核低分叶(假Pelger-Huet核)或多分叶胞浆可呈颗粒减少甚至异常增大骨髓细胞过多，以粒细胞为主，呈明显异型增生半数以上病例有红系发育不良和一定程度的巨核细胞发育不良。

此外，可见不同程度的网硬蛋白纤维增加WHO 2016年提出的aCML以及具有相似特征的髓系肿瘤诊断标准总结见下表。

注：aCML，非典型慢性髓性白血病；BM，骨髓；CMML，慢性粒单核细胞白血病；ET，原发性血小板增多症；MDS/MPN-RS-T，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症；MDS/MPN-U，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，不可分类；PV，真性红细胞增多症；PB，外周血。

aCML的细胞遗传学特征尽管根据定义，aCML缺乏费城染色体及BCR-ABL1重排，但约一半的aCML病例存在细胞遗传学畸变，包括8三体、Y染色体缺失、20号染色体长臂部分缺失(20q-)、17号等臂染色体、涉及12、13、14、17号染色体的缺失和复杂核型。

然而这些细胞遗传学异常均非aCML所特有，且相当多的病例（高达80%）可具有正常的核型aCML的复发性基因突变aCML中最常见的突变基因是ASXL1、NRAS、SETBP1、SRSF2和TET2最近研究表明，69%的aCML病例在表观遗传修饰基因TET2、IDH1/2、DNMT3A、EZH2和/或ASXL1中携带至少一种突变。

图1总结了aCML中最常见的突变

如何诊断aCML诊断aCML应基于识别其特征性的形态学、实验室和遗传学特征，排除具有明确遗传学改变的其他髓系恶性肿瘤初步检查应侧重于排除BCR-ABL1融合，根据定义，CML必然存在BCR-ABL1融合，而aCML中无此现象。

还应排除其他病理性基因突变，如PDGFRA、PDGFRB、FGFR1，或PCM1-JAK2融合鉴于这些重排可能存在遗传学隐秘，除了核型分析，在确定aCML诊断之前，应考虑FISH检测或RNA-测序来排除上述情况。

PDGFRB重排的髓系肿瘤患者可表现为MDS/MPN样表型，形态学特征与aCML相似现已意识到，PDGFRB重排的髓系肿瘤具有非常广泛的表型，并不局限于伴嗜酸性粒细胞增多特征的CMML识别重排（如PDGFRB/PDGFRA

）至关重要，因为与aCML相比，具有这类特征的疾病对酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）的敏感性高，预后较好区分aCML与某些BCR-ABL1（-）的MPNs （CNL，原发性骨髓纤维化[PMF]）和MDS/MPN（CMML和MDS/MPN-U）具有挑战性。

MPN既往史可排除aCML的诊断骨髓活检发现典型的MPN形态学结果（尤其是在没有显著粒细胞发育不良的情况下）和MPN相关突变（在JAK2、CALR或MPL中）时，不倾向aCML，提示PMF、真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。

提示性的突变特征（如SETBP1/ETNK1突变）且具有符合诊断标准的特征有助于证实aCML外周血中单核细胞的百分比是区分aCML和CMML的重要特征，在aCML中始终低于10%（很少>2%）细胞化学染色，如非特异性酯酶(NSE)有助于在疑难病例中检测单核细胞。

另一个更主观的形态学区别是aCML存在更严重的粒细胞发育不良，尽管缺乏评估发育不良严重程度的具体指南需要进行铁染色以排除伴有环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS/MPN-RS-T在以增殖特征为主，且以中性粒细胞为主的患者中，CSF3R突变应强烈提示CNL。

区分aCML与MDS/MPN-U较为困难aCML患者的中位WBC计数显著升高，但非绝对特征持续性单核细胞增多提示CMMLTET2+SRSF2突变对CMML具有相对特异性，尽管两者在aCML中均可见一种新的aCML诊断流程

小结由于发病率低、诊断标准不断更新和缺乏分子遗传学的理解，非典型慢性髓系白血病一直是一种难以诊断的MDS/MPN随着对基因组大数据的不断挖掘，已发现SETBP1和ETNK1的反复突变对aCML有提示作用，可以结合实验室和形态学结果来区分aCML和其他费城阴性骨髓增殖性肿瘤。

然而突变的同时发生是否会改变aCML的疾病表型和治疗反应尚不明确参考文献：1. Orazi A, Bennett JM, Bain BJ, et al. Atypical chronic myeloid leukaemia, BCR-ABL1 negative. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press; 2017. pp. 87–89.

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