不看后悔嘌呤怎么读(巯基嘌呤怎么读)

IFX联合巯嘌呤治疗IBD具有显著的临床获益，但具体机制仍不清楚。这种额外获益是来自两种药物的协同作用，还是药物之间的相互作用，目前缺乏直接的证据。关于联合治疗时巯嘌呤的最佳剂量，目前也存在争议。今天的这项研究，试图回答上述关键的临床问题。

 

Dr. X陪您读的第153篇文章

巯基嘌呤联合英夫利西单抗治疗炎症性肠病的协同机制文献来源：J Crohns Colitis.2018 Feb 28;12(3):298-305既往的观点和实践巯基嘌呤和英夫利西单抗（IFX），被认为是炎症性肠病药物治疗的基石。

IFX是大分子量单克隆抗体6-MP及其前体药物硫唑嘌呤(AZA)，都属于巯嘌呤类药物，经过体内代谢之后，主要的免疫抑制性代谢物是6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）6-TGN能被整合进DNA和RNA中，从而诱导细胞（如淋巴细胞）的凋亡。

之前多项临床研究证实，对于之前未使用过免疫抑制剂的IBD患者，IFX与巯嘌呤联合治疗的疗效，优于两种药物单独使用关于联合治疗优势的原因，有学者认为主要归结于巯嘌呤可以降低IFX的免疫原性，提高IFX血药浓度，从而维持更持续的缓解。

面临的问题IFX-巯嘌呤联合治疗显著的临床获益，是临床实践中的一个现象，背后的原因和机制仍不清楚巯嘌呤降低IFX免疫原性可能是潜在的机制之一，但是否还有其他的机制，目前的证据难以回答IFX与巯嘌呤的分子大小不同，作用也机制不同。

在联合使用时，疗效的额外获益是来自两种药物的协同作用，还是药物之间的相互作用，目前缺乏直接的证据此外，巯嘌呤药物代谢之后，主要的代谢物有两种，即6-TGN和6-MeMP其中6-TGN是主要的抗炎治疗成分。

这两种活性代谢物与IFX的协同机制有什么不同？对IFX浓度和抗抗体的影响是否有差异？目前的数据相当有限关于联合治疗时巯嘌呤的最佳剂量，目前还存在争议临床指南和实践中多使用足量的巯嘌呤用于联合治疗，但也由研究提示低剂量巯嘌呤就可以达到优化疗效的作用。

联合治疗中小剂量巯嘌呤是否足够？该如何选择合适的剂量？这些都是影响临床实践和患者结局的重要问题这项研究有什么新发现研究者首先进行了一项回顾性队列研究，纳入89例使用IFX（联合或不联合巯嘌呤）治疗的IBD患者，检测IFX浓度和抗抗体水平的同时，检测巯嘌呤的两个主要代谢物（6-TGN and 6-MeMP）的水平，以分析硫嘌呤代谢物水平是否会影响IFX谷浓度和抗抗体。

同时，为了评估IFX是否会影响巯嘌呤代谢物的水平，研究者另分析8例之前使用稳定剂量巯嘌呤，且进行12周IFX强化治疗的患者，观察IFX与巯嘌呤代谢物水平的相关性结果显示，IFX-巯嘌呤联合治疗的患者，产生IFX抗抗体的比例显著低于IFX单药治疗的患者（20% vs. 45%, OR=0.31, P＜0.05）。

另一方面，产生IFX抗抗体的患者，6-TGN的浓度也显著降低（50 vs. 105 pmol/8×108 RBC, p<0.01）。

所有产生IFX抗抗体的患者，6-TGN的浓度均小于117 pmol/8×108 RBC（敏感度100%，特异度47%，曲线下面积ROC=0.82）比较不同患者IFX谷浓度发现，IFX单药治疗的患者中位谷浓度为5.1 μg/mL，而使用IFX-巯嘌呤联合治疗，且IFX抗抗体阴性的患者，中位谷浓度为4.9 μg/mL，二者非常接近（p=0.76）。

但没有发现6-TGN与IFX的水平存在相关性（P=0.89）接受IFX强化治疗的患者，虽然观察到IFX谷浓度显著增加（中位值 6.5 μg/mL，P=0.02），但6-TGN保持稳定第0、4、8、12周的6-TGN分别为90、93、101、90 pmol/8×。

108 RBC；p>0.05启示和影响之前的研究观察到，与单药治疗相比，IFX联合巯嘌呤治疗会获得更好的疗效，部分原因可能与抗IFX抗抗体减少有关其中代谢产物6-TGN发挥着重要作用，且不需要达到治疗浓度，就可以发挥减少IFX抗抗体产生的作用。

这提示联合治疗额外的获益，可能是由于不同药物抗炎机制之间的协同作用，而不是因为直接的药物相互作用与之前的研究结果一致，与单药治疗相比，接受IFX-巯嘌呤联合治疗的患者，产生IFX抗抗体IFX的风险显著更少。

研究者进一步检测了巯嘌呤代谢物的水平，发现IFX抗抗体阳性的患者，6-TGN的水平也明显更低，提示6-TGN浓度与IFX浓度和抗抗体水平存在相关性另一方面，研究并没有观察到相反的作用，即提高IFX的浓度，并不会影响6-TGN的水平。

这项研究的结果进一步支持了IFX联合巯嘌呤的治疗价值，提示通过治疗药物监测来优化巯嘌呤代谢物6-TGN水平，从而降低IFX抗抗体产生的风险除了可以降低IFX抗抗体的风险之外，IFX和巯嘌呤两种不同机制的药物还存在抗炎的协同作用，从而更有效地降低炎症负荷。

这种作用不是通过直接药物相互作用产生的因此，这项研究的发现具有重要的临床意义巯嘌呤类药物存在多种明确的副作用，如恶心、呕吐、流感样症状以及肝毒性和骨髓抑制即使降低药物剂量，部分患者还是难以耐受巯嘌呤类药物。

之前有研究提示，在使用巯嘌呤单药治疗的患者中，6-TGN浓度在230-260 pmol/8×108 RBC，与临床缓解的相关性最好这项研究显示，6-TGN浓度≥117 pmol/8×108 RBC的患者，没有一人产生可IFX抗抗体。

之前一项研究的结果与此也非常接近，发现6-TGN<125 pmol/8×108 RBC的患者，产生抗IFX抗抗体的风险显著增加因此有理由相信，120 pmol/8×108 RBC似乎足以降低IFX的抗抗体风险。

因此在IFX联合巯嘌呤治疗的患者中，可以使用较低剂量的硫嘌呤，尤其是对于难以耐受标准剂量巯嘌呤的患者此外，这项研究也证实，巯嘌呤的另一个代谢产物6-MeMP并不影响IFX浓度或抗抗体的产生，因此支持临床中使用别嘌呤醇来分担6-TGN相关代谢，从而提高有效成分6-TGN的浓度。

总之，这项研究显示联合治疗会降低IFX抗抗体的产生风险，这一效果似乎受到6-TGN水平的影响相对较低的6-TGN浓度（120 pmol/8×108 RBC），就足以显著降低或完全消除IFX抗抗体的风险IFX-巯嘌呤联合治疗的额外获益，主要是由于两种药物不同的抗炎作用的协同作用，而不是与巯嘌呤代谢物和IFX之间直接的相互作用。

因此，在巯嘌呤-IFX联合治疗期间可以进行治疗药物监测，来优化6-TGN水平并降低6-MeMP水平，从而提高疗效并降低副作用风险对于仅能耐受较低剂量巯嘌呤IBD的患者，联合治疗时6-TGN水平维持在120 pmol/8×。

108 RBC左右，似乎是较为合理的浓度范围。（本文仅供个人学习）

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