一看就会中脑边缘系统(中脑边缘系统通路作用)

图文同步翻译更新，文章排版有改动。翻译自：Stahl\x26#39;s Essential Psychopharmacology 5th edition

 

本章探讨了针对多巴胺受体、5-羟色胺受体或两者的药物，用于治疗精神病、躁狂症和抑郁症本章还探讨了这些药物所涉及的多种其他神经递质受体本章所涉及的药物通常被称为 "抗精神病药物"，但这个术语现在被认为已经过时，而且令人困惑，因为这些药物用于情绪障碍的频率甚至超过了用于精神病的频率，但却没有被归类为 "抗抑郁药物"。

如前所述，在这本教科书中，我们努力利用以神经科学为基础的现代命名法，即药物是根据其药理作用机制而不是根据其临床适应症来命名因此，本章讨论的药物具有 "抗精神病作用"，但不被称为 "抗精神病药"；它们也具有 "抗抑郁作用"，但不被称为 "抗抑郁药"。

相反，本章回顾了当今精神病学中处方量最大的一类精神药物，即那些以多巴胺和5-羟色胺受体为靶点的药物，它们开始时是治疗精神病的药物，后来作为治疗躁狂症、双相抑郁症和治疗耐受性单相抑郁症的药物，其使用范围更加广泛。

已露端倪的是，这些药物中至少有一部分被用于创伤后应激障碍（PTSD）、痴呆症的激越，以及其他方面我们讨论了这些药物的药理特性如何不仅形成了一个由许多药物组成的单一大类，而且在许多方面，每个单独的药物都有结合特性，使每个药物都有别于其他所有药物。

读者可参阅标准参考手册和教科书中的实用处方信息，因为这一章关于治疗精神病和情绪的药物强调的是作用机制的基本药理学概念，而不是诸如如何开具这些药物的实际问题（关于这方面的信息，例如可参阅Stahl’s Essential Psychopharmacology: the Prescriber’s Guide

，该书是本教科书的配套书）这里提出的药理学概念应该有助于读者理解如何使用每一种不同药物的理由，首先是基于它们与多巴胺和5-羟色胺受体系统的相互作用，其次才是与其他神经递质系统的作用这种相互作用往往可以解释本组各种药物的治疗作用和副作用。

了解每一种药物的受体相互作用的全部范围，也为区分一种药物和另一种药物奠定了基础，从而通过将特定药物的药理机制与个别病人的治疗和耐受性需要相匹配，来调整药物治疗的选择⚪作用于中脑边缘系统/中脑纹状体多巴胺D2受体引起抗精神病作用

获准用于治疗精神病，特别是精神分裂症的药物是如何发挥作用的？对精神分裂症和其他精神病的最早的有效治疗方法产生于大约70年前的偶然的临床观察，而不是来自对精神病的神经生物学基础的科学知识，或对经验性地治疗精神病的有效药物的作用机制的科学知识。

因此，除了镇静安眠药之外，第一种真正有效的精神病药物是在20世纪50年代偶然发现的，当时在精神分裂症患者身上测试一种具有抗组胺特性的药物（氯丙嗪），观察到这种假定的抗组胺药物可以改善精神病氯丙嗪确实具有抗组胺活性，但它对精神分裂症的治疗作用不是由这一特性介导的。

一旦观察到氯丙嗪是一种治疗精神病的有效药物，与它引起镇静的能力不成比例，就对它进行了实验，以揭示它的抗精神病作用机制，该机制被确定为多巴胺D2受体拮抗作用（图51和52）

在测试过程的早期，氯丙嗪和这个时代的其他治疗精神病的药物都被发现会引起 "神经安定"，即被称为一种极端形式的运动迟缓或运动缺乏，以及在实验动物中的行为淡漠事实上，最初治疗精神病的药物主要是通过它们在实验动物中产生这种效果的能力而被发现的，因此有时具有抗精神病特性的药物被称为 "神经安定药物"。

人类对应的神经安定作用也是由这些药物引起的，其特点是精神运动迟缓、情绪镇静和情感淡漠，有时也被称为 "继发性 "阴性症状，因为它们模仿了与未经治疗的疾病本身有关的主要阴性症状（见图456至459以及表44和45）。

我们今天知道，神经安定和继发性阴性症状可能至少部分是由阻断通常介导动机和奖励的D2受体（图52B）引起的，这是一种不受欢迎的 "经营成本"，以便同时阻断被认为是介导由于多巴胺过度释放而产生的精神病阳性症状的D2受体（见图52A）。

到20世纪70年代，人们普遍认识到，所有具有抗精神病特性的 "神经安定剂 "的关键药理特性是它们能够阻断D2受体（图51和图52B），特别是中脑边缘系统/中脑纹状体多巴胺通路中的受体（图52B；也见图415）。

许多新药都保留了这一药理特性，其中一些在D2拮抗作用的基础上增加了高效的5-羟色胺2A（5HT2A）拮抗作用和/或5HT1A部分激动作用，还有一些用D2部分激动作用代替D2拮抗作用，最近还有一些只具有5HT2A拮抗作用而完全放弃D2靶向作用（图 51）。

下文将详细讨论较新药物的5-羟色胺受体靶向作用和部分激动作用的效果以下各节还解释了针对各种脑回路中的5-羟色胺和多巴胺受体，不仅在精神病和其他病症中起治疗作用，而且还起副作用这些药物首先被分为几个大类，然后讨论每一种药物。

⚪作用于中脑边缘系统/中脑纹状体和中脑皮层通路多巴胺D2受体引起继发性阴性症状作用于中脑边缘系统多巴胺D2受体引起的继发性阴性症状据推测，中脑边缘系统/中脑纹状体多巴胺通路中的多巴胺2（D2）受体不仅可以介导该通路中多巴胺过度释放所产生的精神病阳性症状（见图414、415和52A），而且在调节动机和奖励方面也有重要作用（图414和52B）。

事实上，腹侧情感纹状体中的中脑边缘系统/中脑纹状体多巴胺神经元的主要目标—伏隔核，被广泛认为是大脑的 "快乐中心"通往伏隔核的中脑边缘系统多巴胺通路通常被认为是所有奖赏和强化的最终共同通路（即使这是过度简化），不仅包括正常的奖赏（如吃好吃的东西、性高潮、听音乐的快感），还包括药物滥用的人工奖赏（见第13章中关于滥用药物的讨论）。

如果正常的中脑边缘系统D2受体刺激与快乐的体验有关（图414），而过度的中脑边缘系统D2受体刺激与精神病的阳性症状有关（图52A），那么D2拮抗/部分激动不仅可能减少精神分裂症的阳性症状，同时也会阻断奖励机制（均见图52B）。

当这种情况发生时，会使病人感到冷漠、厌世，缺乏动力、兴趣或社会交往的乐趣，这种状态与精神分裂症的阴性症状非常相似然而，这些阴性症状是由药物而非疾病引起的，因此被称为 "继发性 "阴性症状当施用D2阻断剂时，正如上文已经提到的，因此D2拮抗剂/部分激动剂可以同时产生一种不良的行为状态，有时被称为 "神经安定剂诱发的缺陷综合征"，因为它看起来非常像精神分裂症本身产生的阴性症状，这让人想起动物中的 "神经安定症"。

中脑边缘系统多巴胺通路的近乎关闭，有时是改善精神病的阳性症状所必需的（图52A），可能会导致快感缺乏、冷漠和其他阴性症状的恶化，从而给病人带来沉重的 "经营成本"（图52B）用治疗精神病的药物治疗引起的阴性症状的恶化，是对精神分裂症患者吸烟和滥用药物的高发生率的一个合理的部分解释，因为患者可能试图克服这种快感缺乏和缺乏愉快的体验。

情感平淡和阴性症状的恶化可能促使病人停止服用给定的D2阻断剂阴性症状的治疗包括减少D2受体阻滞剂的剂量或改用耐受性更好的D2受体阻滞剂；一些辅助药物对减少阴性症状也有帮助，包括治疗抑郁症的药物其他几种治疗阴性症状的药物正处于不同的开发阶段，包括5HT2A拮抗剂以及多巴胺3（D3）部分激动剂，在下面关于个别药物的章节中讨论。

作用于中脑皮层多巴胺D2受体引起的继发性阴性症状阴性症状（图53A）也可因中脑皮层多巴胺通路中的D2拮抗剂/部分激动剂作用而恶化（图53B）治疗精神病的药物也会阻断那些存在于中脑皮层多巴胺通路中的D2受体（图53B），而多巴胺在精神分裂症中已经假设性地缺乏（见图417至419）。

这不仅会引起或加重精神分裂症的阴性症状，而且还会引起与中脑皮质多巴胺通路中的多巴胺作用有关的认知和情感症状，尽管大脑皮层中的D2受体的密度很低（图53B）

⚪作用于结节漏斗多巴胺D2受体引起泌乳素升高给予D2拮抗剂时，结节漏斗多巴胺通路中的多巴胺2受体也被阻断，这导致血浆中的催乳素浓度上升，这种情况称为高催乳素血症（图54）这可能与一种称为乳房发育症的疾病有关，即男性和女性的乳房增大，以及另一种称为溢乳症（即乳房分泌物）和女性闭经（即月经不调或缺乏月经）的疾病。

因此，高催乳素血症可能会干扰生育能力，特别是在女性中高催乳素血症可能导致骨骼更快地矿物质流失，特别是在没有服用雌激素替代疗法的绝经后妇女其他可能与催乳素水平升高有关的问题可能包括性功能障碍和体重增加，尽管催乳素在引起这些问题中的作用尚不清楚。