亨廷顿(亨廷顿舞蹈症怎么治疗)干货分享

亨廷顿舞蹈症是一种在欧美人群中发病率较高的神经退行性遗传病，因患者身体运动机能不受大脑控制，表现出手舞足蹈等症状而得名。

 

亨廷顿舞蹈症是一种在欧美人群中发病率较高的神经退行性遗传病，因患者身体运动机能不受大脑控制，表现出手舞足蹈等症状而得名一般初次发病10~15年后，患者最终会因营养不良、痴呆或感染等并发症死亡，而且后代也可能患病。

虽然亨廷顿病研究历史已超过140年，遗憾的是至今仍然没有有效的治疗手段不过，据2019年1月30日消息，美国Inois制药公司和罗氏公司联合开发的一种反义寡核苷酸新药RG6042已经进入临床III试验，有望治疗亨廷顿病。

亨廷顿舞蹈症是一种致命的遗传性神经退行性病变，尚无有效治疗方法大脑中的致命蛋白其实，这种病的症状从中世纪开始就有记载1872年，一名年轻的美国医生乔治·亨廷顿（George Huntington）首次准确描述了这种病的主要症状及遗传特性，因此该病被命名为亨廷顿病。

流行病调查显示，亨廷顿病也是一种罕见遗传病全世界亨廷顿病发病率约为每十万2.7人，其中欧美国家的发病率较高，每十万人的发病人数达5.7人，美国约有3万患者；亚洲发病率较低，每十万人中仅有0.4人，预计中国约有300个家庭受到该病的影响。

1993年，一个由多个研究团队组成的国际联合研究小组历经十多年，成功找到了亨廷顿病的致病基因，即亨廷顿基因，该基因位于人类第4号染色体的短臂上这一国际合作研究项目的发起人和协调人为南希·韦克斯勒教授（Milton Wexler），她的外祖父、母亲和三个舅舅都罹患亨廷顿病，这也促使南希加入到寻找亨廷顿基因的科学家行列，最终获得成功。

幸运的是，南希和她的姐姐均没有遗传她们母亲的致病基因韦克斯勒教授及其他研究小组进一步研究发现，原来正是亨廷顿基因第一外显子有一段不稳定的CAG三核苷酸重复当CAG重复数少于27个时，自己和后代都不会患病，如果重复数等于或大于27个时，自己及后代都有一定概率患病，特别是重复数等于或大于40个时，自己一定会表现症状，而后代则有50%的概率患病。

亨廷顿基因指导合作的亨廷顿蛋白对于大脑发育至关重要而该基因的CAG三联核苷酸对应的氨基酸为谷氨酸，因此基因突变导致患者大脑中的亨廷顿蛋白含有过多的谷氨酸，使得亨廷顿蛋白变成一种毒蛋白，被称为“突变亨廷顿蛋白”，这种毒蛋白在大脑中不断堆积，最终引起大脑纹状体和皮质区域的神经退行性病变，是引发亨廷顿病的重要原因之一。

不过，目前尚缺乏能有效治疗亨廷顿病的药物，已批准的几种化学药物只能短时间部分缓解患者的舞蹈症状，对其他症状则无能为力，而且还可能引发一些严重的不良反应。

亨廷顿病是在近150年前被准确定义的五十年来的重大突破据2018年2月底在美国加州召开的第13届亨廷顿病治疗年会公布的消息，美国Inois制药公司开发了一种反义寡核苷酸药物IONIS-HTTRX，并开展了一项治疗亨廷顿病的临床I期和IIa期试验。

结果显示，该药物不仅安全性较好，而且展现出一些“意想不到”的疗效大家知道，一个基因并不是直接指导合成蛋白质，而是需要先将信息传递给与基因DNA序列互补的信使RNA（mRNA），然后再以该mRNA为模板来指导蛋白质的合成。

由于基因变异，有一些基因会过量表达或表达出有害蛋白，如突变亨廷顿蛋白，容易引发严重的遗传病早在50年前，有科学家就设想，如果利用碱基互补原理，针对某个遗传病的特定基因，设计出一段长度5~40个碱基的寡核苷酸序列，使其与遗传病基因mRNA特异结合，导致后者无法指定蛋白质的正常合成，以减少致病蛋白质的产生，有望治疗一些遗传病，这就是反义寡核苷酸药物。

根据美国临床试验数据库信息显示，美国Inois制药公司开展的这项临床试验开始于2015年，到2017年底结束该临床试验项目总共招募了46名早期亨廷顿病患者，在英国、德国和加拿大的9个医院开展了为期近2年的临床试验。

志愿者被分成试验组和对照组，其中试验组的患者每隔一个月接受四次IONIS-HTTRX脊椎注射，每次均增加药物剂量，而对照组只是注射安慰剂结果显示，在长达74周的试验期内，全部受试者都顺利完成了试验，表现出良好的耐受性，没有出现严重的不良反应，一些轻微的不良反应也与药物注射无关。

令人兴奋的是，接受两种最高剂量药物注射的受试者脑脊液中突变亨廷顿蛋白水平平均降低了40％，有一些患者的降低幅度高达60％根据临床前试验数据，研究人员预测患者的大脑皮质中有害蛋白水平下降了55%~85%，尾状核区域下降20%~50％。

更重要的是，临床前试验表明这些体内有害蛋白的大幅度减少，将带来明显的临床疗效这一研究成果有望于2018年上半年发表在《科学》等顶级学术期刊上领导该项临床试验的伦敦大学学院亨廷顿病中心负责人莎拉·布拉斯里（Sarah Tabrizi）教授对英国BBC表示：“这项试验的结果对亨廷顿病患者和家庭具有突破性重要意义。

”伦敦大学学院神经科学家约翰·哈迪（John Hardy）教授并未参与此项研究，他对BBC说：“我真的认为这可能是过去50年来神经退行性疾病的最大突破”而一直密切关注Inois制药公司这一临床试验进展的全球制药巨头罗氏公司则更加兴奋不已。

早在2013年，罗氏公司就与Inois制药公司签署合作协议，提前锁定了IONIS-HTTRX药物的市场权利此次临床试验公布后，罗氏公司随即支付给Inois制药公司4500万美元的里程碑许可费，目前Inois制药公司已累计获得罗氏公司1亿美元的前期许可费。

如果该药最终完成临床试验并获得新药证书，Inois制药公司将获得另外3.35亿美元的许可费目前，罗氏公司已独家接管了IONIS-HTTRX药物的后续临床试验，并将其重新命名为RG6042罗氏公司已在全球开展一项涉及数百名亨廷顿病患者的临床III期试验，以验证反义寡核苷酸药物RG6042的临床疗效和长期安全性，而大多数参与前期临床试验的亨廷顿病患者将继续参与后期的试验。

一旦实现商业化，该药有望成为第一个有效治疗亨廷顿病的新药这不仅仅是亨廷顿病患者的福音，对于阿尔茨海默氏症、帕金森综合征等其他神经退行性疾病治疗研究也是巨大的鼓舞更多的反义药物从1998年第一个药物被美国FDA批准上市以来，反义寡核苷酸药物已成为各大生物制药公司争先研发的重要方向，其应用领域也越来越广，包括癌症、罕见病、心血管疾病、代谢性疾病、炎症性疾病和感染性疾病等。

据美国临床试验网站数据，截止到2018年3月底，共有50多项反义寡核苷酸药物的临床试验正在进行，其中包括25项临床II期试验，以及9项临床III期试验预计未来5年内，反义寡核苷酸药物的上市将呈井喷式发展。

目前已获准上市的反义寡核苷酸药物共有6种美国FDA批准上市的第一个反义寡核苷酸药物是美国Isis制药公司同诺华公司联合研发的福米韦生(Fomivirsen)，主要用于治疗艾滋病病人并发的巨细胞病毒性视网膜炎。

不过由于高活性抗逆转录病毒疗法的兴起，导致巨细胞病毒病例数急剧下降，该药物分别于2002年和2006年相继在欧洲和美国退市2016年，美国FDA接连批准了三种反义寡核苷酸药物，包括首个获批治疗杜氏肌营养不良症的药物——Exondys 51，以及首个治疗脊髓性肌萎缩症儿童和成人的药物Spinraza。

Spinraza正是由Inois制药公司与美国Biogen生物技术公司共同研发的，于2016年12月23日获得美国FDA批准上市，2017年6月1日获得欧洲药品管理局批准脊髓性肌萎缩症患者是因为神经细胞中的一种运动神经元生存蛋白（SMN1）合成不足而导致肌肉持续性萎缩，而Spinraza则是用于改变另一个运动神经元生存蛋白基因（SMN2）的剪接，以增加细胞内运动神经元生存蛋白的合成，进而缓解患者症状。

该药的疗效虽然可观，但是其治疗费用却非常昂贵第一年治疗费用高达75万美元，之后每年也需要37.5万美元除了Spinraza，Inois制药公司已上市的反义寡核苷酸药物还有Kynamro，主要治疗纯合家族性高胆固醇血症，作为降脂药物和饮食的辅助药物，于2013年被美国FDA批准上市。

除此之外，该公司还有2个已完成临床试验、正在进行药品注册的反义寡核苷酸药物，而其他正在开展的临床试验则近20项，Inois制药公司无疑成为全球最重要的反义寡核苷酸药物研发企业随着这些临床研究的深入，将会有更多反义寡核苷酸药物获得上市批准，并在各种疑难疾病治疗上发挥越来越重要的作用。